肝纤维化是慢性肝损伤的最终共同通路，其核心特征在于肝星状细胞（HSC）被激活为肌成纤维细胞，导致细胞外基质过度沉积。然而，调控这一过程的肝内细胞间相互作用网络仍不明确。目前市面上仍然缺乏候选抗纤维化治疗靶点和美国FDA批准的有效抗肝纤维化药物。一个长期被观察到的现象是，在酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化患者的肝细胞中，常出现一种名为Mallory-Denk小体（MDB）的蛋白质聚集体，但其形成机制和在纤维化中的角色一直是个谜。
2026年6月11日，来自广州医科大学附属第五医院刘辉团队, 广州医科大学附属市八医院唐小平/黄逸辉团队，澳门科技大学潘星华团队，以及加州大学洛杉矶分校Samuel W. French教授联合在国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF=81.2）上发表了题为 “Unraveling the HGF/MET axis in Mallory-Denk body pathogenesis associated with liver fibrosis through single-cell transcriptomics” 的研究论文。该研究首次在单细胞层面系统描绘了MDB形成过程中的肝脏细胞重编程与细胞间对话图谱，并确立了HGF/MET/UbD信号轴在其中的核心驱动作用，并首次建立了小鼠肝细胞中MDB形成的三维类器官模型。
核心发现：一个全新的肝细胞亚群
研究团队发现了显著的细胞异质性，并鉴定出一个独特的肝细胞亚群——MDB相关肝细胞（MAHs）。这些MAHs与肝细胞癌进展高度相关。同时，他们鉴定了四种肝星状细胞亚群，其中活化的HSC构成一种独特的MDB相关亚型。
机制揭秘：HGF/MET/UbD正反馈环路
研究揭示了MAHs、活化HSC和库普弗细胞之间紧密关联的信号轴。关键驱动因子是肝细胞生长因子（HGF）/MET信号通路：
活化HSC或库普弗细胞分泌的HGF，与MAHs表面的MET受体结合，激活下游PI3K/AKT/NF-κB和STAT3信号通路。
激活的通路促进泛素D（UbD）上调，并释放促炎因子TNFα。
TNFα反过来促进HGF的转录，形成一个正反馈循环，不断放大MDB的形成信号。
同时，活化HSC通过HGF/MET轴调控STAT3促进MDB形成，并通过分泌TGFβ1加速纤维化进程。
实验验证：UbD是关键节点
在UbD基因敲除小鼠中，HGF/MET信号传导被抑制，MDB形成受阻，肝纤维化程度显著降低。在含MDB的人类肝穿刺组织中，HGF/MET信号通路同样显著升高，验证了这一机制在人类疾病中的保守性。这一发现不仅深化了对肝纤维化发病机制的理解，更重要的是，为开发通过干预该轴来治疗慢性肝病（如代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化乃至肝癌前期病变）的全新策略提供了坚实的理论依据和明确的分子靶点。
该论文的通讯作者为广州医科大学附属第五医院刘辉，共同通讯作者为澳门科技大学潘星华和广州医科大学附属市八医院黄逸辉。这项研究的突破性在于，它首次在单细胞水平揭示了MDB形成过程中肝内细胞间相互作用的完整图景，并确立了HGF/MET/UbD轴作为慢性肝病潜在治疗靶点的重要性。靶向这一信号轴，将为肝纤维化患者带来新的治疗希望。
